Νευροεκφύλιση & Νέκρωση





Ο κυτταρικός θάνατος παίζει καίριο ρόλο στην φυσιολογική ανάπτυξη και την ομοιόσταση, αλλά όταν υλοποιηθεί ακατάλληλα ή παρεμποδιστεί, τότε συμβάλλει σε σοβαρές παθολογικές καταστάσεις. Έχουν περιγραφεί δύο πρότυπα κυτταρικού θανάτου: η απόπτωση και η νέκρωση. Ο αποπτωτικός θάνατος εμφανίζεται γενικά ως μέρος της κανονικής ανάπτυξης και της εξάντλησης των κυττάρων που οφείλεται σε ένα ευρύ φάσμα ερεθισμάτων, και είναι συνήθως ήπια στη φύση. Το δεύτερο πρότυπο του κυτταρικού θανάτου, η νέκρωση, λαμβάνει χώρα ως αντίδραση σε ακραίες μεταβολές των φυσιολογικών συνθηκών ή ως αποτέλεσμα γενετικών ανωμαλιών.


Ηλεκτρονικά μικρογραφήματα ενός φυσιολογικού κυττάρου (α) και ενός κυττάρου που υφίσταται νεκρωτικό κυτταρικό θάνατο (β). Η εκτεταμένη στρέβλωση του κυτταροπλάσματος και της πλασματικής μεμβράνης είναι προφανής. Η ηλεκτρονική μικρογραφία σάρωσης που φαίνεται στο (γ) απεικονίζει τις έντονες βλάβες που εμφανίζονται επί της επιφανείας της πλασματικής μεμβράνης σε όψιμα στάδια νεκρωτικού κυτταρικού θανάτου. Προσαρμοσμένη, με την άδεια των Purdue University Cytometry Laboratories. Δείτε επίσης αυτό το άρθρο ανασκόπησης.

Διάφορες κυτταρικές προσβολές, συμπεριλαμβανομένης της υπερενεργοποίησης των ιοντικών καναλιών, όπως τα κανάλια degenerin που αναφέρονται στην προηγούμενη παράγραφο, η έκφραση της ανθρώπινης πρωτεΐνης βήτα-αμυλοειδούς η οποία εμπλέκεται στη νόσο του Alzheimer, η συνεχής ενεργοποίηση ορισμένων πρωτεϊνών G και ενδεχομένως η διαδικασία της γήρανσης, μπορούν να προκαλέσουν ένα εκφυλιστικό νεκρωτικού τύπου κυτταρικό θάνατο στο Caenorhabditis elegans. Αυτό υποδηλώνει ότι ποικίλα αρχικά ερεθίσματα μπορούν να επάγουν έναν κοινό μηχανισμό θανάτου στα τραυματισμένα κύτταρα. Η διαλεύκανση των μοριακών γεγονότων που διέπουν τον νεκρωτικού τύπου κυτταρικό θάνατο σε απλά ζωικά μοντέλα θα μας προσφέρει κατανόηση της βασικής βιολογίας του ακατάλληλου νευρωνικού θανάτου και θα διευκολύνει το χαρακτηρισμό των μηχανισμών που διέπουν τους εκφυλισμούς των πολυάριθμων ανθρώπινων διαταραχών. Αποκρυπτογραφούμε γενετικά και μοριακά το πρόγραμμα του νεκρωτικού θανάτου του Caenorhabditis elegans. Προς αυτή τη κατεύθυνση, έχουμε εντοπίσει και χαρακτηρίσει μέχρι σήμερα αρκετά νέα γονίδια που απαιτούνται για τον νεκρωτικό κυτταρικό θάνατο.


Πολλές διαφορετικές συνθήκες έναρξης που μπορούν να ενεργοποιήσουν τη νέκρωση μπορούν επίσης να προκαλέσουν καθαρή αύξηση στην κυτταροπλασματική συγκέντρωση του ασβεστίου, είτε με διέγερση πρόσληψης εξωκυττάριου ασβεστίου ή με διευκόλυνση της απελευθέρωσης των αποθηκών ασβεστίου από το ενδοπλασματικό δίκτυο. Το ασβέστιο μπορεί, με τη σειρά του, να σηματοδοτήσει την κινητοποίηση των πρωτεασών καθεψίνης και άλλων υδρολασών μέσω ενεργοποίησης καλπαΐνης. Οι καλπαΐνες εμπλέκονται στην ενεργοποίηση των προ-αποπτωτικών πρωτεασών κασπάσης. Δείτε αυτό το άρθρο ανασκόπησης για μια πιο εκτεταμένη συζήτηση.

Δεδομένου ότι τα περισσότερα γονίδια του Caenorhabditis elegans έχουν ανάλογα στους ανώτερους οργανισμούς και το πρόγραμμα του αποπτωτικού κυτταρικού θανάτου έχει διατηρηθεί από το νηματώδη στον άνθρωπο, είναι πολύ πιθανό να έχουν επίσης διατηρηθεί   οι μηχανισμοί του εκφυλιστικού κυτταρικού θανάτου. Στην πραγματικότητα, έχουμε δείξει ότι απαιτούνται συγκεκριμένες πρωτεάσες, για να συμβεί νευροεκφυλισμός στο C. elegans, που μοιράζονται εκτεταμένη ομοιότητα αλληλουχίας και είναι λειτουργικά ισοδύναμες με αυτές των θηλαστικών.


Οι καλπαΐνες δρουν διαδοχικά με τις πρωτεάσες καθεψίνης ασπαρτυλίου, μετά την αύξηση του κυτταροπλασματικού ασβεστίου διευκολύνοντας τον κυτταρικό θάνατο. Δείτε αυτή την μελέτη για περισσότερες πληροφορίες.

Έτσι, οι προσπάθειες μας διαθέτουν το σημαντικό επιστέγασμα ότι δυνητικά θα προσφέρουν νέες πληροφορίες σχετικά με τις εγκεφαλικές βλάβες και ασθένειες.

Για περισσότερες πληροφορίες δείτε τις ακόλουθες μελέτες (1 | 2 | 3 | 4 | 5), τα σχετικά Δελτία Τύπου (1 | 2 | 3), ένα σχόλιο στο Journal of Cell Biology, ένα podcast από το Biotechnology Journal και μερικά  δημοσιεύματα στον Τύπο: Der Spiegel, Το Βήμα, Βήμα-Science, Alzforum, Ελευθεροτυπία, Ερευνώντας, E&T, Πατρις (1 | 2 | 3 | 4), Νέα Κρήτη.