Γήρανση & Μεταβολισμός





Η γήρανση και η βιολογική φθορά είναι πολύπλοκες διαδικασίες που έχουν δραματικές επιπτώσεις στην υγεία του ανθρώπου και στην κοινωνία. Η διαλεύκανση των βασικών μοριακών μηχανισμών που διέπουν την προοδευτική μείωση της κυτταρικής λειτουργίας που συνοδεύει τη γήρανση και τελικά οδηγεί στην βιολογική φθορά, θα έχει άμεση επίδραση στο σχεδιασμό καινοτόμων παρεμβάσεων που θα μπορούσαν να μειώσουν ή να καθυστερήσουν την σχετιζόμενη με την ηλικία ανθρώπινη φθορά. Ένα καθολικό χαρακτηριστικό της διαδικασίας γήρανσης είναι οι αλλαγές στο μεταβολισμό της ενέργειας του κυττάρου. Η βιογένεση και η λειτουργία των μιτοχονδρίων, καθώς και η παραγωγή ενέργειας στα οργανίδια  των ευκαρυωτικών κυττάρων, αποτελούν κύριους καθοριστικούς παράγοντες για μακροζωία. Γενετικοί ή φαρμακευτικοί χειρισμοί της μιτοχονδριακής δραστηριότητας, επηρεάζουν σημαντικά τη διάρκεια ζωής των διαφόρων οργανισμών. Ωστόσο, οι μοριακοί μηχανισμοί που ρυθμίζουν τη μιτοχονδριακή βιογένεση και τον ενεργειακό μεταβολισμό κατά τη διάρκεια της γήρανσης είναι ελάχιστα κατανοητοί.

Οι prohibitins είναι πανταχού παρούσες, εξελικτικά συντηρημένες πρωτείνες, οι οποίες σχηματίζουν ένα δακτυλιοειδές σύμπλεγμα υψηλού μοριακού βάρους στην εσωτερική μεμβράνη των μιτοχονδρίων (δείτε αυτό το άρθρο ανασκόπησης). Έχουμε διαπιστώσει ότι το σύμπλεγμα των μιτοχονδριακών prohibitins προάγει τη μακροβιότητα μέσω της ρύθμισης της μιτοχονδριακής λειτουργίας και του μεταβολισμού του λίπους στο C. elegans.

Η έρευνα στο εργαστήριο μας αποκάλυψε ότι η μιτοχονδριακές πρωτεΐνες prohibitins είναι μέρος ενός νέου μηχανισμού ρύθμισης της βιογένεσης και της λειτουργίας των μιτοχονδρίων, με αντίθετες επιδράσεις στον ενεργειακό μεταβολισμό, στην αξιοποίηση του λίπους και στη γήρανση στο C. elegans. Οι prohibitins είναι πιθανό να παίζουν παρόμοιο βασικό ρόλο στη ρύθμιση του ενεργειακού μεταβολισμού κατά την γήρανση των θηλαστικών.

Μοντέλο εμπνευσμένο από τη θεωρία του "φθαρτού σώματος" για τη γήρανση. Σε σωματικούς ιστούς, περισσότερη ενέργεια προσφέρεται σε βιοσυνθετικές δραστηριότητες ενώ λιγότερη διατίθεται για επισκευές. Στη βλαστική σειρά, η ενέργεια ως επί το πλείστον επενδύεται σε συντήρηση και σε επισκευές (δείτε αυτό τό άρθρο θεωρητικής προσέγγισης).

Η πρωτεϊνική σύνθεση και αποικοδόμηση είναι οι δύο βασικές και αλληλένδετες κυτταρικές διαδικασίες που είναι υπεύθυνες για τη διατήρηση μιας λειτουργικής πρωτεϊνικής περιεκτικότητας σε κάθε κύτταρο. Η μείωση στην παραγωγή πρωτεΐνης σχετίζεται με τη βιολογική φθορά και τη γήρανση. Επιπλέον, ο θερμιδικός περιορισμός, μία διατροφική αγωγή που προσδίδει μακροζωία, στην οποία η πρόσληψη θερμίδων μειώνεται χωρίς όμως να υπάρχει περιορισμός σε βιταμίνες, μέταλλα και άλλα ουσιώδη θρεπτικά συστατικά, αυξάνει την παραγωγή πρωτεΐνης. Ωστόσο, δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί μία άμεση μοριακή συσχέτιση μεταξύ της γήρανσης και της ρύθμισης της παραγωγής πρωτεΐνης. Αξιοποιούμε τα πειραματικά πλεονεκτήματα του C. elegans, σε μια προσπάθεια να εντοπίσουμε τα συγκεκριμένα βιοχημικά βήματα που διέπουν τις  μεταβολές της πρωτεϊνικής παραγωγής κατά τη γήρανση και κατά το θερμιδικό περιορισμό. Ο ρυθμός με τον οποίο μια πηγή πρωτεΐνης ανανεώνεται σε οποιαδήποτε δεδομένη χρονική στιγμή προσδιορίζεται από το ρυθμό της πρωτεϊνικής σύνθεσης και πρωτεϊνικής αποικοδόμησης σε αυτή τη δεδομένη στιγμή.

Η λεπτή ισορροπία μεταξύ της επιζήμιας πρωτεϊνικής τροποποίησης και της πρωτεϊνικής ανακύκλωσης, που υφίσταται από τα πρώιμα στάδια της ζωής, κλίνει υπέρ της επιβλαβούς πρωτεϊνικής τροποποίησης στα τελευταία στάδια της ζωής.  Η ανακύκλωση των πρωτεϊνών δεν μπορεί να συμβαδίσει με τη συνεχώς αυξανόμενη συσσώρευση κατεστραμμένων πρωτεϊνών κατά τη γήρανση (δείτε αυτό το άρθρο ανασκόπησης).

Η αυξημένη πρωτεϊνική ανακύκλωση μπορεί να είναι μία από τις κύριες αιτίες της επιμήκυνσης της ζωής υπό θερμιδικό περιορισμό ή σε μακρόβια μεταλλαγμένα στελέχη, διευκολύνοντας την συντήρηση μιας πιο φρέσκιας πηγής πρωτεϊνών με λιγότερες συσσωρευμένες βλάβες. Η εργασία με κατάλληλα γενετικά μοντέλα που επιτρέπουν εύκολους χειρισμούς, όπως ο C. elegans, διευκολύνει τον άμεσο έλεγχο της υπόθεσης ότι η τροποποίηση του ρυθμού ανακύκλωσης των πρωτεϊνών είναι καθοριστικός  παράγοντας της διάρκειας ζωής και αναπόσπαστο στοιχείο του θερμιδικού περιορισμού. Η έρευνά μας εστιάζεται στον καθορισμό των μεταβλητών βημάτων της πρωτεϊνικής σύνθεσης και αποικοδόμησης που μπορούν να αλλάξουν ώστε να επηρεαστεί η μακροζωία, με στόχο να προσφέρει νέα κατανόηση των μοριακών μηχανισμών της γήρανσης και της κυτταρικής επιβίωσης. Τα μόρια που εμπλέκονται σε αυτά τα βήματα μπορεί να αποτελέσουν ελκυστικούς φαρμακευτικούς στόχους για τη θεραπευτική αντιστροφή της βιολογικής φθοράς που έρχεται με το γήρας.

Για περισσότερες πληροφορίες δείτε τις ακόλουθες μελέτες (1 | 2). Δείτε επίσης ένα σχετικό σχόλιο στο Journal of Cell Biology, δύο Δελτία Τύπου (1 | 2) και μερικά  αποσπάσματα από τον Τύπο: EKT-1, EKT-2, in.gr, Τα Νέα, Ελευθεροτυπία (1 | 2 | 3), Πατρίς (1 | 2 | 3), Καθημερινή (Αγγλικά), Έθνος, Flash, Νέα Κρήτη.